Können Mendel’sche Randomisierungs- und Kohortenstudien kausale Effekte von Alkoholkonsum schätzen?

Kurzzusammenfassung in leicht verständlicher Sprache

Alkoholkonsum wird mit vielen Krankheiten in Verbindung gebracht, und Empfehlungen zur Prävention hängen wesentlich davon ab, wie verlässlich diese Zusammenhänge beurteilt werden.

In dieser Studie wollten wir herausfinden, warum Kohortenstudien und Mendel’sche Randomisierungsstudien, die genetische Marker nutzen, oft zu unterschiedlichen Ergebnissen kommen. Als Beispiel wählten wir die ischämische Herzkrankheit. Dafür verglichen wir die Ergebnisse beider Ansätze und die wichtigsten Fehlerquellen in ihrem Studiendesign.

Wir fanden heraus, dass beide Ansätze anfällig für Verzerrungen sind, zum Beispiel weil Trinkmuster oft nicht klar unterschieden werden und Alkoholkonsum meist nur einmal gemessen wird.

Künftige Beobachtungsstudien solten sich stärker an (hypothetischen) randomisierten Studien auszurichten, um die Fragestellung klarer zu definieren und vermeidbare Fehler zu reduzieren

Abstract

Hintergrund und Fragestellung
Die gesundheitlichen Folgen von Alkoholkonsum lassen sich nur dann verlässlich beurteilen, wenn die entsprechenden kausalen Effekte robust geschätzt werden. Da randomisierte Langzeitstudien hierzu kaum durchführbar sind, beruht die Evidenz vor allem auf Beobachtungsstudien.

Methoden
Grundlage sind ein systematisches Scoping-Review von Meta-Analysen zu Kohortenstudien sowie ein systematisches Review von Mendel’schen Randomisierungsstudien (MR-Studien) zum Zusammenhang zwischen Alkoholkonsum und ischämischer Herzkrankheit als exemplarischer Erkrankung. Die wichtigsten Verzerrungsquellen beider Studiendesigns wurden anschließend narrativ gegenübergestellt.

Ergebnisse
Kohortenstudien zeigen konsistent einen J-förmigen Zusammenhang zwischen Alkoholkonsum und ischämischer Herzkrankheit. Die 20 identifizierten MR-Studien sind dagegen überwiegend mit Null- oder schädlichen Zusammenhängen vereinbar; nichtlineare Zusammenhänge wurden nur in drei Studien untersucht. Kohortenstudien sind anfällig für Verzerrungen durch ungemessene Störfaktoren, etwa nicht diagnostizierte Vorerkrankungen; MR umgeht diese Verzerrungsquelle theoretisch. Ein Problem beider Studiendesigns ist, dass die verglichenen Trinkmuster oft nicht präzise genug definiert sind: Derselbe Durchschnittskonsum kann sehr unterschiedlichen Trinkweisen entsprechen, und episodisches Rauschtrinken wird häufig nicht getrennt berücksichtigt. Dadurch bleibt oft unklar, welche kausale Frage die Studien eigentlich beantworten. In MR-Studien kommt hinzu, dass die bisher verwendeten genetischen Varianten sowohl den Durchschnittskonsum als auch Rauschtrinken beeinflussen, obwohl beide Dimensionen mit ischämischer Herzkrankheit in entgegengesetzter Richtung zusammenhängen. Alkoholkonsum wird zudem meist nur einmal erfasst, sodass Veränderungen über die Zeit sowie Einflüsse früheren Konsums und die Entwicklung anderer Risikofaktoren nur unzureichend berücksichtigt werden. Selektionsverzerrungen können ebenfalls in beiden Studiendesigns auftreten: in Kohortenstudien, wenn Studieneinschluss, Messung des Alkoholkonsums und Beginn der Nachbeobachtung nicht auf denselben Zeitpunkt fallen; in MR-Studien, weil genetische Varianten bei der Konzeption festgelegt werden, Alkoholkonsum und Erkrankungen aber oft erst Jahrzehnte später erfasst werden. Nichtlineare MR-Methoden werden bisher selten eingesetzt und bringen zusätzliche methodische Probleme mit sich.

Diskussion und Schlussfolgerung
Kohorten- und MR-Studien haben unterschiedliche, sich ergänzende Verzerrungsquellen. Das Target-Trial-Framework kann helfen, die zugrunde liegende kausale Frage präziser zu formulieren und vermeidbare Fehler im Studiendesign zu verringern.

Interessenskonflikte sowie Erklärung zur Finanzierung
Ich bzw. die Koautorinnen und Koautoren erklären, dass während der letzten 3 Jahre die folgenden wirtschaftlichen Vorteile oder persönlichen Verbindungen bestanden: …

Erklärung zur Finanzierung: Die zugrunde liegende Literaturübersicht wurde vom (U.S.) National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism finanziell unterstützt (1R01AA028224).